尽管世界上第一例试管婴儿路易斯·布朗是由自然周期的单卵经体外受精孕育而来,诱导多个卵泡发育的促排卵治疗已成为IVF过程中的主要部分。有可移植的胚胎和选择质量最佳的胚胎移植的理念是全世界公认的常规。初期的促排卵方案是单独使用尿促性激素或者联合应用克罗米芬或他莫希芬此类的口服抗雌激素药物。在这些方案中,垂体仍然有功能,需要频繁的血清监测,以发现散发性促黄体生成素(LH)峰。一旦出现LH峰,需要重新安排取卵日程;如果LH峰出现过早或者不足,这个周期就被取消了。
Porter和Craft首先报道了, 在IVF周期中应用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH a) , 从而降低了这种风险。在20世纪80年代末期, GnRH a应用于临床, 展现了引人注目的效果, 大大提高了临床妊娠率并降低了周期取消数。而十年后, GnRH拮抗剂应用于临床,形成了更简单、使用时间更短, 更有利于患者的方案。如今, 许多IVF中心采用GnRH拮抗剂和激动剂联合使用的方案。本章将简述超促排卵的生理机制以及过去25年中促排卵方案的发展史,为临床医师实施个体化促排卵方案提供了循证医学依据。
生理机制
初级卵泡经过长达80~90天的生长,形成在月经周期中可见的、且对促卵泡刺激素(FSH) 敏感的2~4mm小窦卵泡。在一个正常月经周期中, FSH水平升高始于两次连续的月经周期中间。最初的时候, 一部分窦卵泡可以突破诱发排卵的FSH阈值并开始生长,这一时期维持续的中位天数为6天左右。由于升高的雌激素和抑制素B水平对垂体的负反馈作用, FSH水平开始降低, 对FSH最敏感的卵泡持续生长, 形成优势卵泡, 而其余窦卵泡拥有更多的FSH受体, 还有LH受体, 这能使它不受FSH降低的影响、继续生长。在这种早期生长环境中,LH能刺激卵泡膜细胞中的雄激素底物生成,进而促进颗粒细胞产生雌激素。
所有的IVF促排卵方案都试图拓宽FSH窗, 以求更多的窦卵泡能突破FSH阈值, 这一过程称为募集,此后继续支持卵泡发育至成熟。
GnRH a与垂体促性腺细胞的LH释放激素(LHRH) 表面受体紧密结合, 在药物一受体复合物内在化之前, 引起所有储存的促性腺激素的释放。与内源性LHRH不同的是,垂体受体与GnRH a在细胞内紧密结合, 这一过程大约长达11天, 之后垂体细胞失去大部分的细胞表面受体,这一过程被称为脱敏或降调。可以通过喷鼻剂、每日皮下注射或每月注射一次的长效制剂给予GnRH a。相反, GnRH拮抗剂仅与垂体促性腺激素细胞的表面受体结合,阻断它的功能。当停止使用拮抗剂后,这一特性使垂体很快的恢复功能。
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